在售 新可來 100mg(1ml)*1支(單劑量預(yù)充式自動(dòng)注射器)

藥品名稱

通用名稱：美泊利珠單抗注射液 商品名稱：新可來；NUCALA
英文名稱：MepolizumabInjection
漢語拼音：MeibolizhuDankangZhusheye

成份

活性成份：美泊利珠單抗 美泊利珠單抗是一種抗人白介素-5的人源化單克隆抗體(IgG1,k)。美泊利珠單抗在重組中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞系中以可溶性糖蛋白形式分泌表達(dá)。 輔料：蔗糖、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、乙二胺四乙酸二鈉、聚山梨酯80

性狀

本品應(yīng)為澄清至乳光，無色至淺黃色至淺棕色溶液，裝于單劑量預(yù)充式自動(dòng)注 射器或單劑量預(yù)充式安全注射器中。

適應(yīng)癥

用于成人和12歲及以上青少年重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘(SEA)的維持治療。 作為鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇的附加維持治療藥物，用于治療全身性皮質(zhì)類固醇和/或手術(shù)治療無法充分控制疾病的慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)成人患者。 用于成人嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)。

規(guī)格

(1)100mg(1ml)/支(單劑量預(yù)充式自動(dòng)注射器) (2)100mg(1ml)/支(單劑量預(yù)充式安全注射器)

用法用量

給藥方法 本品只能經(jīng)皮下注射給藥。 在醫(yī)護(hù)專業(yè)人員認(rèn)為合適的情況下，且患者或照料者接受過注射技術(shù)相關(guān)的培訓(xùn)，則可由患者自行注射本品或由護(hù)理人員注射。 患者自行注射時(shí)，推薦的注射部位為腹部或大腿。照料者還可以注射至患者上臂。 對(duì)于需要多次注射的劑量，建議每次注射給藥部位至少間隔5厘米。 本品預(yù)充式自動(dòng)注射器和預(yù)充式安全注射器準(zhǔn)備和給藥的詳細(xì)步驟見

使用說明

。 劑量 SEA 成人和青少年(12歲及以上) 本品的推薦劑量為100mg,每4周一次。 CRSwNP 成人 本品的推薦劑量為100mg,每4周一次，皮下注射給藥。 EGPA 本品的推薦給藥劑量為300mg,每4周一次?？稍谏媳?、大腿或腹部皮下注射，分3次進(jìn)行，每次100mg。 特殊人群用藥 老年患者(≥65歲): 基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，無需對(duì)老年患者進(jìn)行劑量調(diào)整(參見

老年用藥

、

臨床藥理

-特殊患者人群)。 腎功能或肝功能不全患者： 基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，無需對(duì)腎功能不全患者或肝功能不全患者進(jìn)行劑量調(diào)整(參見

臨床藥理

-特殊患者人群)。

不良反應(yīng)

下表列出了在患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的受試者的安慰劑對(duì)照研究中，接受美泊利珠單抗100mg皮下給藥(n=263)的不良反應(yīng)發(fā)生頻率，以及來自自發(fā)性上市后報(bào)告的不良反應(yīng)。 在一項(xiàng)針對(duì)EGPA受試者的52周雙盲安慰劑對(duì)照研究中(300mg美泊利珠單抗皮下給藥n=68,安慰劑n=68),未發(fā)現(xiàn)不同于重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘研究中受試者報(bào)告的其他不良反應(yīng)。 采用下述約定定義不良反應(yīng)頻率：十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100-<1/10)、偶見(≥1/1,000-<1/100)和罕見(≥1/10,000-<1/1,000)。 系統(tǒng)器官分類 不良反應(yīng) 發(fā)生頻率 感染及侵染類疾病 咽炎 常見 下呼吸道感染 常見 尿路感染 常見 免疫系統(tǒng)疾病 超敏反應(yīng)(全身性過敏)* 常見 速發(fā)過敏反應(yīng)** 罕見 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 頭痛 十分常見 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病 鼻充血 常見 胃腸系統(tǒng)疾病 上腹痛 常見 皮膚及皮下組織類疾病 濕疹 常見 肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病 背痛 常見 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng) 發(fā)熱 常見 給藥相關(guān)反應(yīng)(全身性非過敏性)*** 常見 3 局部注射部位反應(yīng)**** 常見_ *據(jù)報(bào)告，在重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘研究中，包括超敏反應(yīng)在內(nèi)的全身性反應(yīng)的整體發(fā)生率與安慰劑組相似。所報(bào)告的不良反應(yīng)相關(guān)表現(xiàn)的示例和發(fā)病時(shí)間描述見

注意事項(xiàng)

。 **來自自發(fā)性上市后報(bào)告。 ***在重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘研究的受試者中，與全身性非過敏性給藥相關(guān)反應(yīng)相關(guān)的最常見的表現(xiàn)是皮疹、潮紅和肌痛；這些表現(xiàn)的報(bào)告頻率并不高，在皮下接受美泊利珠單抗 100mg的受試者中報(bào)告率<1％。 ****與皮下注射相關(guān)的最常見的癥狀包括：疼痛、紅斑、腫脹、瘙癢和灼熱感。 在其他章節(jié)對(duì)以下不良反應(yīng)進(jìn)行了更為詳細(xì)的討論： ●超敏反應(yīng)(參見

注意事項(xiàng)

) ●機(jī)會(huì)性感染：帶狀皰疹(參見

注意事項(xiàng)

) 因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在各種不同的情況下開展，所以在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與在另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能無法反映真實(shí)的發(fā)生率。 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) SEA 在一項(xiàng)重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘青少年和成年患者的臨床開發(fā)計(jì)劃中對(duì)美泊利珠單抗的安全性進(jìn)行了評(píng)估，此項(xiàng)計(jì)劃由3項(xiàng)隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)(n=1327)組成。在為期24-52周的臨床試驗(yàn)期間，受試者接受美泊利珠單抗或安慰劑皮下(SC)或靜脈(IV)給藥。與美泊利珠單抗100mg皮下給藥相關(guān)的不良反應(yīng) (n=263)參見上表。在開放性擴(kuò)展試驗(yàn)中，治療持續(xù)中位時(shí)間為2.8年(范圍為4周至4.5年)重度哮喘患者(n=998)的美泊利珠單抗安全性特征與安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果相似。 CRSwNP 在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心、52周治療試驗(yàn)中，共評(píng)價(jià)了407例CRSwNP 患者(205687)?；颊呙?周一次接受100mg本品或安慰劑皮下給藥?；颊咴诤Y選 前有復(fù)發(fā)性CRSwNP,伴既往手術(shù)史，以及接受鼻用皮質(zhì)類固醇治療至少8周(參 見

臨床試驗(yàn)

)。在入組患者中，35％為女性，93％為白人，年齡范圍為18-82歲。 4 約2％接受100mg本品的患者因不良事件退出研究治療，接受安慰劑的患者為2％。 下表總結(jié)了CRSwNP試驗(yàn)中≥3％本品治療患者發(fā)生且頻率高于安慰劑治療患者的不良事件。 CRSwNP患者中發(fā)生率≥3％且高于安慰劑的本品不良事件 不良事件 新可來 (美泊利珠單抗100mg皮下給藥) (n=206)％ 安慰劑 (n=201) ％ 口咽疼痛 8 5 關(guān)節(jié)痛 6 2 上腹痛 3 2 腹瀉 3 2 發(fā)熱 3 2 鼻干燥 3 <1 皮疹 3 <1 全身性反應(yīng)，包括超敏反應(yīng) 在52周試驗(yàn)中，100mg本品組發(fā)生全身反應(yīng)(過敏[I型超敏反應(yīng)]和其他)的患者百分比<1％,安慰劑組為<1％。100mg本品組<1％的患者報(bào)告了全身過敏性反應(yīng)(I型超敏反應(yīng)),而安慰劑組沒有患者報(bào)告。全身過敏性反應(yīng)(I型超敏反應(yīng))的表現(xiàn)包括蕁麻疹、紅斑和皮疹，3種反應(yīng)中的一種發(fā)生在給藥當(dāng)天。其他全身反應(yīng)在100mg本品組沒有患者報(bào)告，在安慰劑組的<1％患者中報(bào)告。 注射部位反應(yīng) 注射部位各種反應(yīng)(例如，紅斑和瘙癢)在100mg本品組患者的發(fā)生率為2％,安慰劑組患者為<1％。 EGPA 在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心、52周試驗(yàn)中，共對(duì)136例EGPA受試者 進(jìn)行了評(píng)價(jià)。受試者接受300mg本品或安慰劑皮下給藥，每4周一次。納入的受試者既往診斷為EGPA至少6個(gè)月，有復(fù)發(fā)或難治性疾病史，且在入組前口服穩(wěn)定劑量的潑尼松龍或潑尼松(每日口服糖皮質(zhì)激素OCS劑量≥7.5mg,且≤50mg) 5 至少4周(參見

臨床試驗(yàn)

)。其中，59％的受試者為女性，92％為白人，年齡范圍為20歲至71歲。 全身性反應(yīng)，包括超敏反應(yīng) 在52周試驗(yàn)中，發(fā)生全身性(過敏性和非過敏性)反應(yīng)的受試者百分比為： 本品300mg組6％,安慰劑組1％。本品300mg組4％受試者和安慰劑組1％受試者報(bào)告全身性過敏/超敏反應(yīng)。本品300mg治療組報(bào)告的全身性過敏/超敏反應(yīng)的表現(xiàn)包括皮疹、瘙癢、潮紅、疲乏、高血壓、軀干和頸部發(fā)熱感、四肢厥冷、呼吸困難和喘鳴。本品300mg組1例(1％)受試者和安慰劑組0例受試者報(bào)告全身性非過敏性反應(yīng)。本品300mg治療組報(bào)告的全身性非過敏性反應(yīng)表現(xiàn)為血管性水 腫。在接受本品300mg治療的受試者中，一半的(2/4)全身性反應(yīng)發(fā)生在給藥當(dāng)天。 注射部位反應(yīng) 在接受本品300mg治療的受試者中，注射部位反應(yīng)(如疼痛、紅斑、腫脹)的發(fā)生率為15％,而安慰劑組為13％。 免疫原性 在接受本品100mg治療的患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的成人和青少年受試者中，15/260例(6％)出現(xiàn)了抗美泊利珠單抗抗體。本品100mg組中有1例患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的受試者檢出中和抗體?？姑啦蠢閱慰箍贵w使得美泊利珠單抗清除率略微增加(約20％)。尚無證據(jù)表明抗美泊利珠單抗抗體滴度和嗜酸性 粒細(xì)胞水平變化之間存在關(guān)聯(lián)。存在抗美泊利珠單抗抗體的臨床意義尚不明確。 在接受本品40mg或100mg治療的其他適應(yīng)癥(患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘6至11歲兒童)受試者中，2/35例(6％)在試驗(yàn)起始的短期階段內(nèi)檢測(cè)到抗美泊利珠單抗抗體。在試驗(yàn)的長(zhǎng)期階段，無兒童檢測(cè)到抗美泊利珠單抗抗體。 在接受本品100mg治療的6/196例(3％)CRSwNP成人受試者中檢出抗美泊利珠單抗抗體。在所有CRSwNP受試者中均未檢出中和抗體。 在接受300mg本品治療的1/68例(<2％)EGPA成人受試者中檢出抗美泊利珠單抗抗體。在所有EGPA受試者中均未檢出中和抗體。 報(bào)告的抗美泊利珠單抗抗體發(fā)生率可能低估了實(shí)際發(fā)生率，因?yàn)樵诟咚幬餄舛葧r(shí)試驗(yàn)靈敏度較低。數(shù)據(jù)反映了特定試驗(yàn)中美泊利珠單抗抗體試驗(yàn)結(jié)果為陽性的受試者百分比。試驗(yàn)過程中觀察到的抗體陽性發(fā)生率可能很大程度上取決于多個(gè)因 6 素，包括檢測(cè)方法敏感性及特異性、檢測(cè)方法學(xué)、樣本處理、樣本采集時(shí)間、合并用藥及基礎(chǔ)疾病。

禁忌

已知對(duì)本品中活性物質(zhì)或任何輔料過敏的患者禁用。

注意事項(xiàng)

超敏反應(yīng)和給藥相關(guān)反應(yīng) 本品給藥后可能發(fā)生急性和遲發(fā)性全身反應(yīng)，包括超敏反應(yīng)(如速發(fā)過敏反 應(yīng)、血管性水腫、支氣管痙攣、低血壓、蕁麻疹、皮疹)。這些反應(yīng)通常發(fā)生在給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)，但有時(shí)遲發(fā)(即數(shù)天內(nèi))。 如果出現(xiàn)超敏反應(yīng)，則終止本品給藥(參見

禁忌

)。 急性哮喘癥狀或疾病惡化 本品不得用于治療急性哮喘癥狀或急性發(fā)作。本品不得用于治療急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)。 治療期間可能發(fā)生哮喘相關(guān)不良癥狀或急性發(fā)作。如果在開始本品治療后哮喘仍得不到控制或出現(xiàn)惡化，應(yīng)尋求醫(yī)療指導(dǎo)。 糖皮質(zhì)激素劑量降低 本品治療開始后，不得突然停用全身或吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)。如有需 要，應(yīng)逐漸降低糖皮質(zhì)激素劑量，并且在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。糖皮質(zhì)激素減量可能與全身性戒斷癥狀和/或先前被全身糖皮質(zhì)激素治療抑制作用掩蓋的疾病有關(guān)。 寄生蟲(蠕蟲)感染 嗜酸性粒細(xì)胞可能參與某些蠕蟲感染的免疫應(yīng)答。臨床試驗(yàn)受試者中排除了已 知感染寄生蟲的患者。目前尚不清楚本品是否會(huì)影響患者對(duì)寄生蟲感染的應(yīng)答。已 患有蠕蟲感染的患者應(yīng)在開始本品治療前進(jìn)行蠕蟲感染治療。如果患者在接受本品治療期間感染蠕蟲，而且對(duì)抗蠕蟲治療無應(yīng)答，應(yīng)考慮終止本品治療直至感染痊 愈。 機(jī)會(huì)性感染：帶狀皰疹 在重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的臨床試驗(yàn)中接受美泊利珠單抗治療的受試者中發(fā)生了帶狀皰疹。如果從醫(yī)學(xué)角度適用，可考慮接種疫苗。 對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響 尚未開展本品對(duì)駕駛或操作機(jī)械能力影響的研究。根據(jù)本品的藥理學(xué)或不良反應(yīng)特征，預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)此類活動(dòng)產(chǎn)生不利影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

生育力 尚無人體生育力數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究顯示抗白介素-5治療對(duì)生育力無不良影響。 妊娠期用藥 有關(guān)妊娠暴露的數(shù)據(jù)不足以提供有關(guān)藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的信息。單克隆抗體(如美泊利珠單抗)可隨著妊娠的進(jìn)展以線性方式穿過胎盤，因此，在妊娠的中期和晚 期，對(duì)胎兒的潛在影響可能會(huì)更大。在食蟹猴中進(jìn)行的產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育研究中，在導(dǎo)致暴露量約為人體最大推薦劑量(MRHD)300mg皮下注射時(shí)暴露量約9倍的劑量下，沒有證據(jù)表明在整個(gè)妊娠期間靜脈給予美泊利珠單抗會(huì)對(duì)胎仔造成傷害。只有在對(duì)母親的預(yù)期收益超過了對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可在妊娠期使用美泊利珠單抗。 哺乳期用藥 目前尚未獲得有關(guān)美泊利珠單抗排泄至人乳汁中的數(shù)據(jù)。但是，美泊利珠單抗可分泌至食蟹猴的母乳中(參見

藥理毒理

),其中的濃度低于血漿中所檢出濃度的0.5％。 必須在考慮哺乳對(duì)嬰兒的獲益以及治療對(duì)哺乳婦女的獲益后作出停止哺乳或終止本品治療的決定。

兒童用藥

SEA 12歲以上青少年與成人用法用量一致，見

用法用量

。 尚未確定美泊利珠單抗在12歲以下中國(guó)兒童患者中的安全性和有效性。 8 CRSwNP 尚未在18歲以下CRSwNP患者中確定安全性和有效性。 EGPA 尚未在18歲以下EGPA患者中確定安全性和有效性。

老年用藥

本品臨床試驗(yàn)中未納入足夠數(shù)量≥65歲的受試者接受本品治療(n=50),所以無法明確老年人應(yīng)用本品后的治療應(yīng)答是否與年輕人有所不同。報(bào)告的其他臨床經(jīng)驗(yàn)未見老年患者和年輕患者間在治療應(yīng)答方面存在任何差異?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，老年患者不需要調(diào)整本品劑量，但不能排除一些老年人的敏感度更高。

藥物相互作用

尚未對(duì)本品開展正式藥物相互作用試驗(yàn)。詳見

臨床藥理

。

藥物過量

尚無美泊利珠單抗藥物過量的臨床經(jīng)驗(yàn)。 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，嗜酸性粒細(xì)胞疾病患者經(jīng)靜脈單次給予最高1,500mg劑量后未見劑量相關(guān)毒性證據(jù)。 在美泊利珠單抗用藥過量情況下，沒有特定治療可供選擇。如果出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)給予患者支持性治療，并根據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。

臨床藥理

藥效學(xué) 在臨床試驗(yàn)中，美泊利珠單抗治療后可觀察到血嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)減少。在治療4周內(nèi)即可在下述指定人群中觀察到降低，并持續(xù)整個(gè)治療期間。 SEA 在血嗜酸性粒細(xì)胞水平>200個(gè)細(xì)胞/mcL的患有其他嗜酸性粒細(xì)胞性疾病(哮喘)的成人受試者中，評(píng)價(jià)了皮下(SC)或靜脈(IV)重復(fù)給予美泊利珠單抗后的藥效學(xué)應(yīng)答(血嗜酸性粒細(xì)胞減少)。受試者接受美泊利珠單抗4種劑量中的1種(每28天給藥一次，共3次):12.5mgSC、125mgSC、250mgSC或75mgIV。 9 70例隨機(jī)入組受試者中有66例完成試驗(yàn)。與基線水平相比，血嗜酸性粒細(xì)胞呈劑量依賴性降低。至第3天(給藥后48小時(shí)),所有治療組的血嗜酸性粒細(xì)胞水平均降低。在第84天(末次給藥后4周),在12.5mgSC、75mgIV、125mgSC和250mgSC治療組中，血嗜酸性粒細(xì)胞相對(duì)基線的幾何平均降幅分別為64％、78％、84％和90％。模型估計(jì)的在第84天產(chǎn)生50％和90％最大血嗜酸性粒細(xì)胞降幅所對(duì)應(yīng)的給藥劑量(皮下給藥)分別為11mg和99mg。在全球Ⅲ期臨床有效性研究中，患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的成人和青少年受試者接受美泊利珠單抗100mg皮下注射每4周一次持續(xù)32周后，血嗜酸性粒細(xì)胞幾何平均計(jì)數(shù)降至40個(gè)/mcL,較安慰劑組降幅達(dá)84％。在中國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)201536中，患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的中國(guó)成人受試者接受美泊利珠單抗100mg皮下注射每4周一次持續(xù)52周后，與安慰劑相比，第4周血嗜酸性粒細(xì)胞降幅為87％,并在整個(gè)治療期間維持此效應(yīng)，第52周降幅為84％。中國(guó)臨床試驗(yàn)中血嗜酸性粒細(xì)胞的降幅與在全球受試者中獲得的數(shù)據(jù)一致。 在全球開放性擴(kuò)展研究中，在治療持續(xù)中位時(shí)間為2.8年(范圍為4周至4.5年)的重度哮喘患者(n=998)中觀察到嗜酸性粒細(xì)胞的降幅得以持續(xù)。 還評(píng)估了適應(yīng)癥(6至11歲患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘兒童)的藥效學(xué)應(yīng)答 (嗜酸性粒細(xì)胞減少)。每4周SC給予40mg美泊利珠單抗治療52周后，血嗜酸性粒細(xì)胞的幾何平均計(jì)數(shù)降低為48個(gè)/mcL,相對(duì)于基線降幅達(dá)85％。 在成人、青少年和兒童中，該降幅在治療4周內(nèi)即可觀察到，并且該效應(yīng)維持在整個(gè)治療期間。 CRSwNP 在全球研究205687的CRSwNP受試者中，每4周一次以100mg皮下給藥52周后，血嗜酸粒細(xì)胞幾何平均計(jì)數(shù)降至60個(gè)細(xì)胞/mcL,較安慰劑下降83％。這一降幅在治療后4周內(nèi)觀察到，并在整個(gè)治療期間維持。在研究209692(MERIT) 中，總體受試者接受每4周一次100mg皮下注射美泊利珠單抗后的血嗜酸粒細(xì)胞反應(yīng)與研究205687中總體受試者的結(jié)果相似，第52周幾何平均計(jì)數(shù)較安慰劑下降 85％。 EGPA EGPA成人受試者接受美泊利珠單抗300mg皮下注射每4周一次持續(xù)52周后，血嗜酸性粒細(xì)胞幾何平均計(jì)數(shù)降至38個(gè)/mcL。與安慰劑組相比降幅為83％, 此降幅在治療4周內(nèi)即可觀察到(參見

臨床試驗(yàn)

)。 10 對(duì)于患有其他嗜酸性粒細(xì)胞性疾病(HES)的成人和青少年，每4周一次皮下注射給予美泊利珠單抗300mg,持續(xù)32周后，血嗜酸性粒細(xì)胞幾何平均計(jì)數(shù)降至70個(gè)細(xì)胞/mcL。與安慰劑組相比幾何平均降幅為92％。 藥代動(dòng)力學(xué) 美泊利珠單抗12.5mg至250mg劑量皮下給予患有哮喘的成人受試者后，表現(xiàn)出大致與劑量成正比的藥代動(dòng)力學(xué)特征。在CRSwNP或EGPA成人受試者中觀察到的美泊利珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)特征與在患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的成人和青少年受試者中觀察到的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似。 皮下給予300mg美泊利珠單抗后的全身暴露量約為給予100mg美泊利珠單抗后暴露量的3倍。 吸收 對(duì)患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的成人和青少年受試者在上臂皮下注射100mg美泊利珠單抗后，估計(jì)美泊利珠單抗的生物利用度約為80％。 每4周一次重復(fù)皮下給藥后，穩(wěn)態(tài)時(shí)蓄積程度約為2倍。 分布 對(duì)于體重為70kg的患有其他嗜酸性粒細(xì)胞性疾病(哮喘)的成人受試者，美泊利珠單抗的中央分布容積估計(jì)值約為3.6L。 代謝 美泊利珠單抗是一種人源化IgG1單克隆抗體，可被體內(nèi)廣泛分布且并不局限于肝組織的蛋白水解酶降解。 消除 患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的成人受試者皮下注射美泊利珠單抗后，平均終末半衰期(t1/2)范圍在16-22天之間。對(duì)于體重為70kg的患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的成人和青少年患者，美泊利珠單抗的表觀清除率估計(jì)為0.28L/天。 特殊人群 種族和男/女性患者：群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，種族和性別對(duì)美泊利珠單抗的清除沒有顯著影響。 中國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)201536 根據(jù)研究201536通過非房室模型分析和群體PK分析所獲得的PK數(shù)據(jù)，中國(guó)患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的成人受試者接受美泊利珠單抗100mg皮下注射每4周一次所獲得的PK參數(shù)與國(guó)外受試者所獲得數(shù)據(jù)相似，表明美泊利珠單抗在中國(guó)受試者中的種族差異風(fēng)險(xiǎn)較低。 ⅢI期臨床試驗(yàn)209692 對(duì)采集的稀疏PK數(shù)據(jù)進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，中國(guó)和日本患有CRSwNP的成人受試者接受美泊利珠單抗100mg皮下注射每4周一次所獲得的 PK參數(shù)與全球研究205687的國(guó)外受試者所獲得的數(shù)據(jù)相似，表明中國(guó)受試者中美泊利珠單抗PK不具有臨床相關(guān)的種族差異。 年齡：群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，年齡對(duì)美泊利珠單抗的清除沒有顯著影響。 兒童患者：在開放性臨床試驗(yàn)的最初12周治療階段，對(duì)適應(yīng)癥(6至11歲患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘受試者)進(jìn)行SC給藥后的美泊利珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。40mg(對(duì)于體重<40kg的兒童)或100mg(對(duì)于體重≥40kg的兒童)SC給藥后的暴露量(AUC)分別為接受100mg的成人和青少年的暴露量的1.32和1.97倍。基于這些結(jié)果，對(duì)6至11歲兒童每4周一次40mgSC劑量的模擬， 無論其體重如何，所產(chǎn)生的預(yù)期暴露量與成人和青少年相似。 腎功能損害患者：未開展臨床試驗(yàn)研究腎功能損害對(duì)美泊利珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)影響?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析，肌酐清除率值為50至80mL/min的受試者與腎功能正?；颊咧g，美泊利珠單抗清除率相似。肌酐清除率值<50mL/min的受試者中的數(shù)據(jù)有限，但是，美泊利珠單抗不經(jīng)腎臟清除。 肝功能損害患者：未開展臨床試驗(yàn)研究肝功能損害對(duì)美泊利珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)影響。由于美泊利珠單抗被廣泛分布的蛋白水解酶(并不局限于肝組織)降解，因此肝功能變化不太可能對(duì)美泊利珠單抗的消除產(chǎn)生影響。 藥物相互作用研究 未對(duì)本品開展正式的藥物相互作用研究。在Ⅲ期研究的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，沒有常用合并小分子藥物對(duì)美泊利珠單抗暴露量有影響的證據(jù)。

臨床試驗(yàn)

SEA臨床有效性 全球臨床試驗(yàn) 在研究期為24-52周、患者年齡≥12歲的三項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照組臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了美泊利珠單抗治療重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者目標(biāo)人群的有效性。所有受試者在接受當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療(至少包括高劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素[ICS]+額外的維持治療)時(shí)仍得不到控制(前12個(gè)月內(nèi)至少經(jīng)歷兩次重度急性發(fā)作),或者依賴于全身性糖皮質(zhì)激素用藥。額外的維持治療包括長(zhǎng)效β2-腎上腺素能激動(dòng)劑(LABA)、 白三烯調(diào)節(jié)劑、長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)、茶堿和口服糖皮質(zhì)激素(OCS)。 兩項(xiàng)哮喘急性發(fā)作研究MEA112997和MEA115588合計(jì)入組了1192例患者，其中60％為女性，平均年齡49歲(范圍12-82)。接受OCS維持治療的患者比例分別為31％和24％。要求受試者在過去12個(gè)月內(nèi)有2次或2次以上需要口服或全身性糖皮質(zhì)激素治療的重度哮喘急性發(fā)作史，并在基線時(shí)肺功能有下降(成人使用支氣管擴(kuò)張劑前FEV?<80％預(yù)計(jì)值，青少年<90％預(yù)計(jì)值)。前一年的平均急性發(fā)作次數(shù)為3.6次，使用支氣管擴(kuò)張劑治療前的平均FEV?占預(yù)計(jì)值百分比為60％。受試者在研究期間繼續(xù)接受其既有哮喘藥物的治療。 口服糖皮質(zhì)激素減量試驗(yàn)MEA115575共入組135例(其中55％為女性；平均年齡50歲)每日接受OCS(5-35mg/d)以及高劑量ICSXxX另一種維持藥物治療的患者。 劑量范圍探索有效性MEA112997(DREAM)研究 MEA112997研究(在616例重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者中開展的一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組、多中心研究)中，經(jīng)靜脈給予美泊利珠單抗75mg、250mg或750mg劑量時(shí)，美泊利珠單抗組具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作(定義是需要使用口服/全身性糖皮質(zhì)激素和/或住院和/或急診就診的哮喘急性加重)較安慰劑組顯著下降(參見表1)。 表1:意向治療人群中第52周時(shí)具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作發(fā)生頻率 靜脈注射美泊利珠單抗 安慰劑 75mgn=153 250mgn=152 750mgn=156 n=155 哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 1.24 1.46 1.15 2.40 百分比降幅 48％ 39％ 52％ 發(fā)生率比值(95％CI) 0.52(0.39, 0.69) 0.61(0.46,0.81) 0.48(0.36,0.64) p值 <0.001 <0.001 <0.001 哮喘急性發(fā)作減少M(fèi)EA115588(MENSA)研究 MEA115588是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組、多中心研究，在576例重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘(定義是開始治療時(shí)外周血液嗜酸性粒細(xì)胞≥150個(gè)細(xì)胞/μL,或過去12個(gè)月內(nèi)≥300個(gè)細(xì)胞/μL)患者中評(píng)價(jià)美泊利珠單抗作為聯(lián)合維持治療的有效性和安全性。 患者經(jīng)皮下接受美泊利珠單抗100mg、經(jīng)靜脈接受美泊利珠單抗75mg或安慰劑治療，每4周一次，共32周。主要終點(diǎn)是具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作頻率，兩個(gè)美泊利珠單抗治療組的哮喘急性發(fā)作率的降幅與安慰劑相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p<0.001)。接受皮下美泊利珠單抗或安慰劑治療患者的主要和次要終點(diǎn)參見表2。 表2:意向治療人群第32周時(shí)主要和次要終點(diǎn)的結(jié)果(MEA115588) 美泊利珠單抗100mg (皮下給藥) N=194 安慰劑 N=191 主要終點(diǎn) 具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作頻率 哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 0.83 1.74 百分比降幅 發(fā)生率比值(95％CI) 53％ 0.47(0.35,0.64) - p值 <0.001 次要終點(diǎn) 需要住院/急診就診的哮喘急性發(fā)作頻率 哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 0.08 0.20 百分比降幅 發(fā)生率比值(95％CI) 61％ 0.39(0.18,0.83) 一 p值 0.015 需要住院的哮喘急性發(fā)作頻率 哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 0.03 0.10 百分比降幅 發(fā)生率比值(95％CI) 69％ 0.31(0.11,0.91) 一 p值 0.034 32周時(shí)使用支氣管擴(kuò)張劑前的FEV?(mL) 基線(SD) 1730(659) 1860(631) 相對(duì)于基線的平均變化(SE) 183(31) 86(31) 差值(美泊利珠單抗對(duì)比安慰劑) 98 95％CI (11,184) p值 0.028 第32周時(shí)的圣喬治呼吸問卷(SGRQ) 基線(SD) 47.9(19.5) 46.9(19.8) 相對(duì)于基線的平均變化(SE) -16.0(1.1) -9.0(1.2) 14 差值(美泊利珠單抗對(duì)比安慰劑) -7.0 95％CI (-10.2,-3.8) p值 <0.001 按基線血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)分層的哮喘急性發(fā)作頻率的降幅 表3給出了兩項(xiàng)哮喘急性發(fā)作研究(MEA112997和MEA115588)中按基線血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)總結(jié)的匯總分析結(jié)果。安慰劑組哮喘急性發(fā)作頻率隨基線血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高而升高。血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)更高的患者中，美泊利珠單抗治療后的降幅更高。 表3:按基線血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)分層的重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者中具有臨床意義的急性發(fā)作頻率的匯總分析 美泊利珠單抗75mg IV/100mgSC N=538 安慰劑 N=346 MEA112997XxXMEA115588 <150個(gè)細(xì)胞/μL n 123 66 哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 1.16 1.73 美泊利珠單抗vs.安慰劑 發(fā)生率比值(95％CI) 0.67(0.46,0.98) --- 150至<300個(gè)細(xì)胞/μL n 139 86 哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 1.01 1.41 美泊利珠單抗vs.安慰劑 發(fā)生率比值(95％CI) 0.72(0.47,1.10) --- 300至<500個(gè)細(xì)胞/μL n 109 76 哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 1.02 1.64 美泊利珠單抗vs.安慰劑 發(fā)生率比值(95％CI) 0.62(0.41,0.93) --- ≥500個(gè)細(xì)胞/μL n 162 116 哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 0.67 2.49 美泊利珠單抗vs.安慰劑 發(fā)生率比值(95％CI) 0.27(0.19,0.37) 口服糖皮質(zhì)激素減量研究MEA115575(SIRIUS) MEA115575在重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘受試者中評(píng)價(jià)了皮下給予美泊利珠單抗100mg在維持哮喘控制的同時(shí)減少維持性口服糖皮質(zhì)激素(OCS)劑量的作用?；颊咴诨€時(shí)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150/μL或在篩選前12個(gè)月內(nèi)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300/μL。患者在治療期間每4周接受一劑美泊利珠單抗或安慰劑治療?；颊咴谘芯科陂g繼續(xù)接受其既有哮喘藥物治療不變只要能維持哮喘控制，但OCS劑量除外，OCS在其減量期間(第4-20周)每4周減量一次。 共入組135例患者：平均年齡50歲，55％為女性，48％已接受口服糖皮質(zhì)激素治療至少5年?；€平均潑尼松等效劑量約為13mg/d。 主要終點(diǎn)是在維持哮喘控制的同時(shí)，OCS日劑量(第20-24周)較基線下降達(dá)到預(yù)先設(shè)定的不同百分比類別(參見表4)的受試者比例相對(duì)于安慰劑組的下降百分比。預(yù)先設(shè)定的百分比降幅類別是從劑量?jī)?yōu)化期結(jié)束開始潑尼松劑量降幅的百分比，范圍在減少90％-100％到無減少之間。美泊利珠單抗和安慰劑之間的比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.008)。 表4:MEA115575中主要和次要終點(diǎn)的結(jié)果 ITT人群 美泊利珠單抗 100mg (皮下給藥) N=69 安慰劑 N=66 主要終點(diǎn) OCS相對(duì)于基線的百分降幅(第20-24周) 90％-100％ 16(23％) 7(11％) 75％-<90％ 12(17％) 5(8％) 50％-<75％ 9(13％) 10(15％) >0％-<50％ 7(10％) 7(11％) OCS未減量/哮喘未得到控制/退出治療 25(36％) 37(56％) 比值比(95％CI) 2.39(1.25,4.56) p值 0.008 次要終點(diǎn)(第20-24周) OCS日劑量降至0mg/d 10(14％) 5(8％) 比值比(95％CI) 1.67(0.49,5.75) p值 0.414 OCS日劑量降至≤5mg/d 37(54％) 21(32％) 比值比(95％CI) 2.45(1.12,5.37) p值 0.025 OCS日劑量相對(duì)于基線的百分降幅中位數(shù)(95％CI) 50.0(20.0,75.0) 0.0(-20.0,33.3) 16 中位數(shù)差異(95％CI) -30.0(-66.7,0.0) p值 0.007 在重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘中進(jìn)行的開放性擴(kuò)展研究MEA115666(COLUMBA)、MEA115661(COSMOS)和201312(COSMEX) 在開放性擴(kuò)展研究MEA115666、MEA115661和201312中，治療持續(xù)中位時(shí)間為2.8年(范圍為4周至4.5年)的重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者(n=998)中美泊利珠單抗的長(zhǎng)期有效性特征與3項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究基本一致相似。 青少年人群 SEA 在MEA115588和雙盲安慰劑對(duì)照研究200862中，有34例青少年(12-17歲)。在這34例受試者中：12例接受安慰劑，9例接受美泊利珠單抗75mg靜脈給藥，13例接受美泊利珠單抗100mg皮下給藥。在這些研究的合并分析中，與安慰劑相比，美泊利珠單抗治療組青少年中觀察到臨床顯著的急性發(fā)作減少40％(比率比為0.60;95％CI:0.17,2.10)。 中國(guó)ⅢI期臨床試驗(yàn)201536:哮喘急性發(fā)作研究 這是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究，共入組149例美泊利珠單抗治療受試者和151例安慰劑治療受試者，這些受試者年齡均≥12歲并患有重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘。所有受試者在接受當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療(至少包括高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素[ICS]XxX額外的維持治療)時(shí)仍得不到控制(前12個(gè)月內(nèi)至少經(jīng)歷兩次需要系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素[SCS]治療的哮喘急性發(fā)作，對(duì)于接受SCS維持治療的受試者，哮喘急性發(fā)作時(shí)須將SCS劑量增至≥2倍并治療至少3天)。高劑量ICS劑量需為≥500mcg/天丙酸氟替卡松(FP)或等效劑量(對(duì)于ICS/LABA復(fù)方制劑，舒利迭50/250mcgbid及以上或等效劑量符合此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn))。額外的維持治療包括長(zhǎng)效β2-腎上腺素能激動(dòng)劑 (LABA)、白三烯調(diào)節(jié)劑或茶堿等，需在篩選訪視前已規(guī)律使用至少3個(gè)月。在入組研究時(shí)根據(jù)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)受試者進(jìn)行分層(約40％受試者<300個(gè)細(xì)胞/μLvs近60％受試者≥300個(gè)細(xì)胞/μL)。 患者接受美泊利珠單抗100mg皮下注射或安慰劑注射，每4周一次，持續(xù)52周。主要終點(diǎn)是具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作率，貝葉斯動(dòng)態(tài)借用(BDB)分析表明，在52周治療期內(nèi)，與安慰劑組相比，美泊利珠單抗100mgSC組具有臨床意義 17 的哮喘急性發(fā)作率顯著降低，該結(jié)果具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(表5)。頻率學(xué)分析結(jié)果進(jìn)一步支持了美泊利珠單抗在中國(guó)受試者中的治療獲益，確定的發(fā)生率比值為0.35(95％CI[0.24,0.50])。研究201536中，美泊利珠單抗SC組的哮喘急性發(fā)作率相比安慰劑組降低了65％。 表5主要終點(diǎn)分析：具有臨床意義的急性發(fā)作(研究201536,MITT人群) 安慰劑 (N=151) 美泊利珠單抗100mgSC (N=149) n(％)[事件數(shù)] n(％)[事件數(shù)] 所有治療期間急性發(fā)作 81(53.6)[209] 43(28.9)[78] 治療期間具有臨床意義的急性發(fā)作 79(52.3)[203] 43(28.9)[73] 哮喘急性發(fā)作率/年 1.31 0.45 美泊利珠單抗vs安慰劑對(duì)照 貝葉斯動(dòng)態(tài)借用法 后驗(yàn)均值 0.41 后驗(yàn)中位值 0.41 90％可信區(qū)間 (0.31,0.51) 95％可信區(qū)間 (0.28,0.53) Pr(發(fā)生率比值<1|數(shù)據(jù))a >0.999 頻率學(xué)方法b 發(fā)生率比值(美泊利珠單抗/安慰劑) 0.35 95％置信區(qū)間 (0.24,0.50) p值c <0.001 如果發(fā)生率比值(美泊利珠單抗/安慰劑)小于1的后驗(yàn)概率>0.95,則美泊利珠單抗結(jié)果為陽性。 頻率學(xué)方法僅基于研究201536觀察到的數(shù)據(jù)。 如果p值<0.05,則美泊利珠單抗結(jié)果為陽性。 表6為美泊利珠單抗治療和安慰劑治療受試者的所有5個(gè)次要終點(diǎn)結(jié)果，在5 項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的次要終點(diǎn)中，4項(xiàng)次要終點(diǎn)的結(jié)果均顯示美泊利珠單抗相較安慰劑的 差異達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，支持美泊利珠單抗的優(yōu)效性。雖然美泊利珠單抗組需要 住院的哮喘急性發(fā)作的頻率較安慰劑組無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.054),但計(jì)算得出 的發(fā)生率比值的趨勢(shì)顯示有利于美泊利珠單抗治療組。綜上所述，所有次要終點(diǎn)的 18 分析結(jié)果均支持主要終點(diǎn)的分析結(jié)果。 表6第52周次要終點(diǎn)分析(研究201536,MITT人群) 安慰劑 (N=151) 美泊利珠單抗100mgSC(N=149) 至首次發(fā)生具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作的時(shí)間 哮喘急性發(fā)作率(Kaplan-Meier估計(jì)值)a 53.6％ 28.4％ 95％CI (45.74,61.84) (21.86,36.44) 風(fēng)險(xiǎn)比(美泊利珠單抗/安慰劑)a 0.38 95％CI (0.26,0.56) p值 <0.001 圣喬治呼吸問卷(較基線的變化) n 124 136 LS均值(SE) 31.64(1.577) 24.54(1.526) LS均值變化(SE) -7.20(1.577) -14.29(1.526) 美泊利珠單抗vs安慰劑b 平均差 -7.10 95％置信區(qū)間 (-11.42,-2.78) p值 0.001 支氣管擴(kuò)張劑給藥前FEV?(較基線的變化) n 114 130 LS均值(SE) 1692.46 (35.488) 1829.58 (34.341) LS均值變化(SE) 125.67(35.488) 262.79 (34.341) 美泊利珠單抗vs安慰劑b 差值 137.13 95％置信區(qū)間 (39.79,234.46) p值 0.006 需要住院治療或急診科就診的具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作 哮喘急性發(fā)作率/年 0.10 0.03 發(fā)生率比值(美泊利珠單抗/安慰劑)e 0.30 95％CI (0.12,0.77) p值 0.012 需要住院治療的具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作c 哮喘急性發(fā)作率/年 0.05 0.02 發(fā)生率比值(美泊利珠單抗/安慰劑)c 0.32 95％CI (0.10,1.02) p值 0.054 ED=急診科，F(xiàn)EV1=第一秒用力呼氣量，n=在既定時(shí)間點(diǎn)具有可分析數(shù)據(jù)的受試者人 數(shù)，OCS=口服糖皮質(zhì)激素；LS=最小二乘，SE=標(biāo)準(zhǔn)誤 CRSwNP的臨床有效性 兩項(xiàng)Ⅲ期研究(研究205687[SYNAPSE]和研究209692[MERIT])評(píng)價(jià)了美泊利珠單抗作為成人受試者未充分控制CRSwNP的聯(lián)合維持治療的臨床有效性。 研究205687(SYNAPSE) 這是一項(xiàng)52周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，評(píng)價(jià)了407例年齡≥18歲的CRSwNP受試者。 受試者須滿足以下條件方可入組研究：鼻塞VAS癥狀評(píng)分>5分(最高10分)、總體VAS癥狀評(píng)份>7分(最高10分)以及雙側(cè)內(nèi)鏡下NP評(píng)分≥5分(最高8分，每側(cè)鼻腔最低2分);在過去10年內(nèi)接受過至少一次鼻息肉手術(shù)。 關(guān)鍵基線特征包括內(nèi)鏡下NP總分均值(SD):5.5(1.29)、鼻塞VAS評(píng)分均值(SD):9.0(0.83)、總體VAS癥狀評(píng)分均值(SD):9.1(0.74)、嗅覺喪失VAS評(píng)分均值(SD):9.7(0.72)和SNOT-22均值(SD):64.1(18.32)。嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)幾何均值為390個(gè)細(xì)胞/μL(95％CI:360,420)。另外，27％受試者患有阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病(AERD),48％受試者在過去12個(gè)月內(nèi)接受至少1個(gè)療程的OCS治療CRSwNP。 受試者接受美泊利珠單抗100mg或安慰劑每4周一次皮下給藥，聯(lián)合鼻用皮質(zhì)類固醇背景治療。 協(xié)同主要終點(diǎn)為第52周內(nèi)鏡下NP總分較基線的變化和第49-52周平均鼻塞VAS評(píng)分較基線的變化。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為截至第52周至首次NP手術(shù)的時(shí)間(手術(shù)定義為任何需要使用儀器切除鼻腔內(nèi)組織的程序[例如息肉切除術(shù)])。接受美泊利珠單抗治療的患者第52周內(nèi)鏡下NP總分和第49-52周鼻塞VAS評(píng)分改善(降低)的幅度顯著大于安慰劑組受試者，所有次要終點(diǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上有利于美泊利珠單抗(見表8和圖1)。 表7.研究205687(SYNAPSE)主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)的結(jié)果總結(jié) 安慰劑 (N=201) 美泊利珠單抗100mgSC(N=206) 協(xié)同主要終點(diǎn) 第52周內(nèi)鏡下總分a 基線評(píng)分中位數(shù)(最小值，最大值)較基線的中位變化 P值b 6.0(0,8) 0.0 5.0(2,8)-1.0 5<0.001 20 安慰劑 (N=201) 美泊利珠單抗100mgSC(N=206) 中位數(shù)差異(95％CI)°改善≥1分，n(％) 改善≥2分，n(％) 57(28) 26(13) -0.73(-1.11,-0.34) 104(50)74(36) 安慰劑 (N=201) 美泊利珠單抗100mgSC(N=206) 鼻塞VAS評(píng)分(第49-52周)a 基線評(píng)分中位數(shù)(最小值，最大值) 較基線的中位變化P值 中位數(shù)差異(95％CI)c改善≥1分，n(％) 改善≥3分，n(％)d 9.14(5.31,10.00)-0.82 100(50)73(36) 9.01(6.54,10.00)-4.41 <0.001 -3.14(-4.09,-2.18) 146(71) 124(60) 關(guān)鍵次要終點(diǎn) 至首次鼻手術(shù)的時(shí)間 接受手術(shù)的受試者 46(23) 風(fēng)險(xiǎn)比(美泊利珠單抗/安慰劑)(95％CI)e 048302,0.70 P值 0.003 其他次要終點(diǎn) 總體VAS評(píng)分(第49-52周)a 基線評(píng)分中位數(shù)(最小值，最大值) 較基線的中位變化P值 中位數(shù)差異(95％CI)C改善≥2.5分(％)f 9.20(7.21,10.00)-0.90 40 9.12(7.17,10.00)-4.48 <0.001 -3.18(-4.10,-2.26) 64 第52周SNOT-22總分a,B n 198 205 基線評(píng)分中位數(shù)(最小值，最大值) 64.0(19,110) 64.0(17,105) 較基線的中位變化 -14.0 -30.0 P值b <0.001 中位數(shù)差異(95％CI)c -16.49(-23.57,-9.42) 改善≥28分(％)f 32 54 a訪視前接受鼻手術(shù)/鼻竇術(shù)患者的結(jié)果指定為在鼻手術(shù)/鼻竇術(shù)之前觀察到的最差評(píng)分。退出 研究但未接受手術(shù)/鼻竇術(shù)患者的結(jié)果指定為在退出研究前觀察到的最差評(píng)分。 b基于Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。 C采用分位數(shù)回歸分析，以治療組、地區(qū)、基線評(píng)分和log(e)基線血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為協(xié)變量。 d鼻塞VAS改善3分已被確定為該評(píng)估有意義的患者內(nèi)變化。 e采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型估算，其中協(xié)變量包括治療組、地區(qū)、基線內(nèi)鏡下總分(中心判讀)、 基線鼻塞VAS評(píng)分、log(e)基線血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和既往手術(shù)次數(shù)(1次、2次、>2次；有序變量)。 f改善閾值已被確定為該評(píng)估有意義的患者內(nèi)變化。 g在所有6個(gè)癥狀維度和與CRSwNP相關(guān)的影響中均觀察到改善。 h使用logistic回歸模型進(jìn)行分析，其中協(xié)變量包括治療組、地區(qū)、過去12個(gè)月治療NP的OCS療程數(shù)(0個(gè)、1個(gè)、>1個(gè)；有序變量)、基線內(nèi)鏡下總分(中心判讀)、基線鼻塞VAS評(píng)分和log(e)基線血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。 i綜合VAS評(píng)分(包括鼻塞、鼻涕、咽喉粘液和嗅覺喪失)。 距首次NP手術(shù)的時(shí)間 在52周治療期內(nèi)，美泊利珠單抗組患者接受NP手術(shù)的概率低于安慰劑組患者。美泊利珠單抗組患者在治療期間的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組患者顯著降低57％(風(fēng)險(xiǎn)比：0.43;95％CI0.25,0.76;p=0.003)。 圖1:CRSwNP受試者至首次鼻息肉手術(shù)時(shí)間的Kaplan-Meier曲線 安慰劑 100mgSC 至發(fā)生事件的時(shí)間(周) 手術(shù)患者比例的事后分析顯示，與安慰劑相比，手術(shù)幾率降低61％(OR:0.39,95％CI: 0.21,0.72;p=0.003)。 合并哮喘的CRSwNP受試者 在289例(71％)合并哮喘的受試者中，預(yù)先規(guī)定的分析顯示，與安慰劑相比，接受美泊利珠單抗100mg治療的受試者在協(xié)同主要終點(diǎn)的改善與總體人群的結(jié)果一致。此外，在這些受試者中，哮喘控制問卷(ACQ-5)的結(jié)果顯示，與安慰劑相比，美泊利珠單抗100mg在第52周的哮喘控制較基線的改善幅度更大(中位變化[Q1,Q3]分別為-0.80[-2.20,0.00]和0.00[-1.10,0.20])。 研究209692(MERIT) 這是一項(xiàng)52周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、Ⅲ期研究，旨在評(píng)估美泊利珠單抗100mgSC作為成人受試者(≥18歲)未充分控制CRSwNP的聯(lián)合維持治療的有效性和安全性。 受試者須滿足以下條件方可入組研究：JESREC(日本難治性嗜酸粒細(xì)胞性慢性鼻竇炎的流行病學(xué)調(diào)查)評(píng)分≥11分、鼻塞VAS(視覺模擬量表)癥狀平分>5分(最高10分)、內(nèi)鏡下NP評(píng)分≥5分(最高8分，每側(cè)鼻腔最低2分);在過去2年內(nèi)至少連續(xù)3天使用全身性CS治療NP,和/或有全身性CS的醫(yī)學(xué)禁忌癥或?qū)ζ洳荒褪?，?或篩選時(shí)有記錄顯示既往接受過NP手術(shù)。 在MERIT研究結(jié)束后，有一家日本研究機(jī)構(gòu)管理組織被發(fā)現(xiàn)在其他臨床研究中疑似存在不合規(guī)的情況，該機(jī)構(gòu)為MERIT的兩家日本研究中心提供研究管理服務(wù)，共涉及6例隨機(jī)的受試者(美泊利珠單抗組n=4,安慰劑組n=2)。下述結(jié)果來自排除了這6名受試者的ITT人群(見表8)。 總計(jì)163例受試者(中國(guó)30例、日本85例和俄羅斯48例)接受了隨機(jī)化和至少1劑研究藥物給藥：美泊利珠單抗組80例和安慰劑組83例。平均年齡為52.3歲，64％為男性。 關(guān)鍵基線特征包括內(nèi)鏡下NP總分均值(SD):6.0(1.26)、鼻塞VAS評(píng)分 均值(SD):8.59(1.251)、總體VAS癥狀評(píng)分均值(SD):8.59(1.557)、 LundMackayCT評(píng)分均值(SD):20.4(3.34)和鼻腔-鼻竇結(jié)局測(cè)試(SNOT-22)均值(SD):56.3(19.55)。此外，72％受試者的血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5％,65％受試者既往接受過鼻手術(shù)，62％受試者在過去2年內(nèi)使用全身性CS治療NP,131例受試者在基線時(shí)合并哮喘。 受試者接受美泊利珠單抗100mg或安慰劑每4周一次皮下給藥，聯(lián)合背景標(biāo)準(zhǔn)治療。 協(xié)同主要終點(diǎn)為第52周內(nèi)鏡下NP總分較基線的變化和第49-52周平均鼻塞VAS評(píng)分較基線的變化。次要終點(diǎn)包括第52周SNOT-22總分較基線的變化、第52周前4周內(nèi)平均總體VAS癥狀評(píng)分較基線的變化、第52周前4周內(nèi)平均綜合VAS評(píng)分(鼻塞、鼻涕、咽喉粘液和嗅覺喪失的VAS綜合評(píng)分)較基線的變化、第52周LundMackayCT評(píng)分較基線的變化、第52周前4周內(nèi)嗅覺喪失的平均單項(xiàng)VAS癥狀評(píng)分較基線的變化以及截至第52周至首次鼻手術(shù)或使用全身性皮質(zhì)類固醇治療CRSwNP的時(shí)間。 在第52周時(shí)，相比安慰劑，美泊利珠單抗可改善受試者的癥狀和生活質(zhì)量，以及降低進(jìn)行鼻手術(shù)或使用全身性皮質(zhì)類固醇治療CRSwNP的風(fēng)險(xiǎn)。 表8協(xié)同主要和次要有效性終點(diǎn)的結(jié)果總結(jié)(研究209692[MERIT]) 安慰劑 (N=83) 美泊利珠單抗100mgSC(N=80) 協(xié)同主要終點(diǎn) 第52周時(shí)內(nèi)鏡下NP總分較基線的變化 基線評(píng)分均值(標(biāo)準(zhǔn)差) 較基線相對(duì)變化最小二乘均值(標(biāo)準(zhǔn)誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑) 95％CI p值 6.1(1.25)-0.19(0.164) 5.9(1.27)-0.62(0.164) -0.43 (-0.89,0.03) 0.067 第52周前4周內(nèi)平均鼻塞VAS評(píng)分較基線的變化 基線評(píng)分均值(標(biāo)準(zhǔn)差) 較基線相對(duì)變化最小二乘均值(標(biāo)準(zhǔn)誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑) 95％CI p值 8.59(1.260)-1.80(0.333) 8.60(1.249)-3.23(0.336) -1.43 (-2.37,-0.50) 0.003 安慰劑 (N=83) 美泊利珠單抗100mgSC (N=80) 次要終點(diǎn) 第52周前4周內(nèi)平均總體VAS癥狀評(píng)分較基線的變化 基線評(píng)分均值(標(biāo)準(zhǔn)差) 較基線相對(duì)變化最小二乘均值(標(biāo)準(zhǔn)誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑) 95％CI p值 8.52(1.546)-1.80(0.352) 8.65(1.576)-3.33(0.354) -1.54 (-2.52,-0.55) 0.003 第52周時(shí)LundMackayCT評(píng)分較基線的變化 基線評(píng)分均值(標(biāo)準(zhǔn)差) 較基線相對(duì)變化最小二乘均值(標(biāo)準(zhǔn)誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑) 95％CI p值 20.7(3.44)-1.88(0.452) 20.3(3.25)-3.52(0.449) -1.63 (-2.90,-0.37) 0.012 第52周前4周內(nèi)平均綜合VAS評(píng)分較基線的變化 基線評(píng)分均值(標(biāo)準(zhǔn)差) 較基線相對(duì)變化最小二乘均值(標(biāo)準(zhǔn)誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑) 95％CI p值 8.38(1.187)-1.47(0.291) 8.22(1.340)-2.64(0.294) -1.17 (-1.99,-0.35) 0.005 第52周時(shí)SNOT-22總分較基線的變化 基線評(píng)分均值(標(biāo)準(zhǔn)差) 較基線相對(duì)變化最小二乘均值(標(biāo)準(zhǔn)誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑) 95％CI p值 55.6(20.22)-7.65(2.869) 56.9(18.94)-18.27(2.889) -10.63 (-18.68,-2.57) 0.010 第52周前4周內(nèi)平均單項(xiàng)VAS癥狀評(píng)分(嗅覺喪失VAS評(píng)分)較基線的變化 基線評(píng)分均值(標(biāo)準(zhǔn)差) 較基線相對(duì)變化最小二乘均值(標(biāo)準(zhǔn)誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑) 95％CI p值 9.48(1.003)-0.89(0.219) 9.37(1.213)-1.71(0.220) -0.82 (-1.43,-0.21) 0.009 截至第52周時(shí)至首次鼻手術(shù)或使用全身性皮質(zhì)類固醇治療CRSwNP的時(shí)間 發(fā)生事件數(shù) 首次使用全身性皮質(zhì)類固醇治療 CRSwNP 首次鼻手術(shù) 風(fēng)險(xiǎn)比(美泊利珠單抗/安慰劑)95％CI p值 28(34％) 21(26％)7(9％) 16(20％) 12(15％)4(5％) 0.49 (0.26,0.92) 0.026 縮略語：CI=置信區(qū)間；CT=計(jì)算機(jī)斷層掃描；CRSwNP=慢性鼻竇炎伴鼻息肉；ITT=意向治 療；N=ITT人群中受試者人數(shù)(排除涉及的6例受試者);SC=皮下；SD=標(biāo)準(zhǔn)差；SNOT- 22=鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試；VAS=視覺模擬量表。 EGPA臨床試驗(yàn)的有效性 在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心、52周試驗(yàn)(NCT#02020889)中，共對(duì) 136例EGPA成人受試者進(jìn)行了評(píng)價(jià)。受試者接受300mg本品或安慰劑皮下給 藥，每4周一次，同時(shí)繼續(xù)接受穩(wěn)定劑量OCS治療。治療期間，從第4周開始， 可根據(jù)研究者判定逐漸降低OCS劑量。協(xié)同主要終點(diǎn)為52周治療期間的總累積緩解持續(xù)時(shí)間，定義為伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分(BVAS)=0(無活動(dòng)性血管炎)且潑尼松龍或潑尼松劑量≤4mg/日，以及治療第36周和第48周時(shí)均達(dá)到緩解的受試者比例。BVAS是一種由臨床醫(yī)生填寫的問卷，用于評(píng)估排除其他原因后認(rèn)為可能需要治療的臨床活動(dòng)性血管炎。 本試驗(yàn)中受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征參見表9。 表9.EGPA受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征 N=136 平均年齡(歲) 48.5 女性，n(％) 80(59) 白人，n(％) 125(92) EGPA病程(年),平均值(SD) 5.5(4.63) 近2年內(nèi)≥1次確認(rèn)的復(fù)發(fā)史，n(％) 100(74) 難治性疾病，n(％) 74(54) EGPA癥狀復(fù)發(fā)，n(％) 68(50) 誘導(dǎo)治療失敗，n(％) 6(4) 基線口服糖皮質(zhì)激素日劑量(mg),中位值(范圍) 12(7.5-50) 接受免疫抑制治療b,n(％) 72(53) a潑尼松或潑尼松龍等效藥物 b如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麥考酚酸 EGPA=嗜酸性肉芽腫性多血管炎，SD=標(biāo)準(zhǔn)差 EGPA緩解 接受本品300mg受試者的累積緩解時(shí)間顯著長(zhǎng)于接受安慰劑治療的受試者。 與安慰劑組相比，接受300mg本品治療受試者在第36周和第48周均達(dá)到緩解的比例顯著增加(表10)。緩解各組分的結(jié)果也在表8中展示。此外，與安慰劑組相比，接受300mg本品治療的受試者在最初24周內(nèi)達(dá)到緩解并在52周研究治療期間的剩余時(shí)間內(nèi)維持緩解的人數(shù)比例顯著增高(本品300mg組為19％,安慰劑組為1％;OR19.7;95％CI:2.3,1679) 27 表10.EGPA受試者的緩解和緩解組成成分 緩解 (OCS≤4mg/日XxXBVAS=0) OCS≤4mg/日 BVAS=0 安慰劑n=68 NUCAL A300mgn=68 安慰劑n=68 NUCAL A300mgn=68 安慰劑n=68 NUCAL A300mgn=68 52周內(nèi)的累積持續(xù)時(shí)間，n(％) 0 55(81) 32(47) 46(68) 27(40) 6(9) 3(4) >0至<12周 8(12) 8(12) 12(18) 5(7) 15(22) 13(19) 12至<24周 3(4) 9(13) 6(9) 12(18) 11(16) 5(7) 24至<36周 0 10(15) 2(3) 10(15) 17(25) 2(3) ≥36周 2(3) 9(13) 2(3) 14(21) 19(28) 45(66) 比值比(OR) (美泊利珠單抗/安慰劑)a 5.9 5.1 3.7 (95％CI) (2.7,13.0) (2.5,10.4) (1.8,7.6) 第36周和第48周時(shí)均達(dá)到緩解的受試者比例 受試者，n(％) 2(3) 22(32) 7(10) 28(41) 23(34) 34(50) 比值比 (美泊利珠單抗/安慰劑)a 16.7 6.6 1.9 (95％CI) (3.6,77.6) (2.6,17.1) (0.9,4.2) aOR>1表示有利于美泊利珠單抗EGPA=嗜酸性肉芽腫性多血管炎OCS=口服糖皮質(zhì)激素 BVAS=伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分 此外，當(dāng)使用定義為BVAS=0且潑尼松龍/潑尼松≤7.5mg/日的緩解時(shí)，同樣證明了 在這些終點(diǎn)方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性獲益。復(fù)發(fā) 接受本品300mg的受試者中，至首次復(fù)發(fā)的時(shí)間(定義為需要增加糖皮質(zhì)激素劑量 或免疫抑制治療或住院治療的血管炎、哮喘或鼻竇癥狀相關(guān)的惡化)顯著長(zhǎng)于安慰劑組， 風(fēng)險(xiǎn)比(HR,HazardRatio)為0.32(95％CI:0.21,0.5)(圖2)。另外，本品300mg 治療組受試者中的復(fù)發(fā)率低于安慰劑組受試者(300mg本品組與安慰劑組相比，率比 (RR,RateRatio)為0.50;95％CI:0.36,0.70)。與安慰劑組相比，美泊利珠單抗組不同復(fù)發(fā)類型(血管炎、哮喘、鼻竇炎)的發(fā)生率和次數(shù)在數(shù)值上均低于安慰劑組。 圖2.EGPA受試者至首次復(fù)發(fā)時(shí)間的Kaplan-Meier曲線 *誤差線表示95％置信區(qū)間 EGPA=嗜酸性肉芽腫性多血管炎；SC=皮下注射口服糖皮質(zhì)激素劑量降低 與接受安慰劑的受試者相比，接受300mg本品的受試者在第48周至第52周期間的平均OCS每日劑量降低幅度增加(表11)。 表11.EGPA患者中第48周至第52周期間的平均每日口服糖皮質(zhì)激素劑量 受試者數(shù)量(％) 安慰劑n=68 美泊利珠單抗300mgn=68 0 2(3) 12(18) >0至≤4.0mg 3(4) 18(26) >4.0至≤7.5mg 18(26) 10(15) >7.5mg 45(66) 28(41) 比較：美泊利珠單抗/安慰劑a 比值比(ORb) 0.20 95％CI 0.09,0.41 a采用比例優(yōu)勢(shì)模型進(jìn)行分析，以治療組、基線口服糖皮質(zhì)激素每日劑量、基線伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分和地區(qū)為協(xié)變量 b比值比<1表示有利于美泊利珠單抗 EGPA=嗜酸性肉芽腫性多血管炎 哮喘控制問卷-6(ACQ-6) ACQ-6是由6個(gè)項(xiàng)目組成的問卷，用于衡量哮喘控制的充分性和哮喘控制程度的變化，由受試者填寫完成。在該EGPA臨床試驗(yàn)中，第48至52周期間的治 療中ACQ-6應(yīng)答率(定義為與基線相比評(píng)分下降0.5分或以上)為：本品300mg 組為22％,安慰劑組為16％(本品300mg與安慰劑組相比，OR1.56;95％CI: 0.63,3.88)。

藥理毒理

藥理作用 美泊利珠單抗是一種抗白細(xì)胞介素-5(IL-5)單克隆抗體(IgG1k)。IL-5是參與嗜酸性粒細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、聚集、活化和存活的主要細(xì)胞因子。美泊利珠單抗可與L-5結(jié)合，解離常數(shù)為100pM,通過阻礙L-5與嗜酸性粒細(xì)胞表面表達(dá)的 IL-5受體復(fù)合物的α鏈結(jié)合，抑制其生物活性。炎癥是嗜酸性肉芽腫性多血管炎 (EGPA)和其他嗜酸性粒細(xì)胞性疾病(哮喘和HES)發(fā)病機(jī)制的重要組成部分，有多種類型的細(xì)胞(例如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)和介質(zhì)(例如組胺、類花生酸、白三烯、細(xì)胞因子)參與炎癥過程。美泊利珠單抗通過抑制IL-5信號(hào)傳導(dǎo)，減少嗜酸性粒細(xì)胞的生成和存活；然而，美泊利珠單抗在EGPA和其他嗜酸性粒細(xì)胞性疾病(哮喘和HES)中的作用機(jī)制尚未完全確定。 毒理研究 生殖毒性 在一般毒理學(xué)研究中，食蟹猴連續(xù)6個(gè)月、每4周一次靜脈注射美泊利珠單抗，最高劑量100mg/kg[以AUC計(jì)，約為人最大推薦劑量(MRHD)300mg/天的20倍],生殖器官未見不良組織病理學(xué)結(jié)果，提示對(duì)雌雄食蟹猴生育力無影響。在一項(xiàng)生育力、早期胚胎發(fā)育和胚胎-胎仔發(fā)育研究中，CD-1小鼠每周一次靜脈給予可抑制鼠IL-5活性的類似抗體50mg/kg,未見對(duì)雌雄動(dòng)物生育力、交配和生殖功能的影響。 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠食蟹猴于妊娠第20天至第140天每4周一次靜脈注射美泊利珠單抗，最高劑量100mg/kg(以AUC計(jì)，約為MRHD的9倍),未見美泊利珠單抗對(duì)胎仔或新生幼仔出生后9個(gè)月內(nèi)生長(zhǎng)(包括免疫功能)的不良影 響。該試驗(yàn)未進(jìn)行內(nèi)臟或骨骼畸形檢查。在食蟹猴中，美泊利珠單抗可穿過胎盤。出生后幼仔中的美泊利珠單抗?jié)舛缺饶阁w濃度約高2.4倍。乳汁中的美泊利珠單抗?jié)舛取苣阁w血藥濃度的0.5％。 在一項(xiàng)生育力、早期胚胎和胎仔發(fā)育試驗(yàn)中，自交配前2周至交配后14天，每周一次靜脈給予CD-1小鼠可抑制鼠IL-5活性的類似抗體50mg/kg,未見致畸作用。據(jù)報(bào)道與野生型小鼠相比，IL-5缺陷型小鼠的胚胎/胎仔發(fā)育一般不受影響。 致癌性 未開展長(zhǎng)期動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)估美泊利珠單抗的潛在致癌性。采用動(dòng)物模型進(jìn)行研究的文獻(xiàn)表明，IL-5和嗜酸性粒細(xì)胞是腫瘤發(fā)生部位早期炎癥反應(yīng)的一部分，可促 進(jìn)腫瘤排斥。但是，其他報(bào)告提示嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因此，人類使用抗IL-5抗體(如美泊利珠單抗)致惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。

貯藏

2℃至8℃冷藏。 置于原包裝內(nèi)避光保存。 禁止冷凍。 請(qǐng)勿搖晃。 避免暴露于高溫。 本品從紙盒中取出后須在8小時(shí)內(nèi)使用。如果未在8小時(shí)內(nèi)使用，則丟棄。

包裝

單劑量預(yù)充式自動(dòng)注射器，1支/盒。 單劑量預(yù)充式安全注射器，1支/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JS20210035

批準(zhǔn)文號(hào)

(1)國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20210029 (2)國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20210030

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使用說明

美泊利珠單抗注射液，通過預(yù)充式自動(dòng)注射器或預(yù)充式安全注射器皮下注射，每4周給藥一次。 本品預(yù)充式自動(dòng)注射器和預(yù)充式安全注射器的準(zhǔn)備和給藥 本品應(yīng)在醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下使用。如果醫(yī)護(hù)人員認(rèn)為適當(dāng)，則患者可以自行注射或由照料者皮下注射本品。在使用前，需根據(jù)

使用說明

提供皮下注射技術(shù)、本品準(zhǔn)備和給藥方面的適當(dāng)培訓(xùn)。 1.將預(yù)充式自動(dòng)注射器或預(yù)充式安全注射器從冰箱中取出，使其在室溫下放置30分鐘。不得以其他任何方式加溫本品。 2.給藥前，通過檢查窗口目視檢查注射器內(nèi)的藥液是否有顆粒物或變色。本品應(yīng)為澄清至乳光，無色至淺黃色至淺棕色。如果本品出現(xiàn)變色、渾濁或顆粒物，請(qǐng)勿使用。如果本品預(yù)充式自動(dòng)注射器或預(yù)充式安全注射器掉落在硬表面，請(qǐng)勿使用。 3.在大腿或腹部進(jìn)行皮下注射，避開肚臍周圍5cm區(qū)域。如果由照料者皮下注射，則上臂也可以使用。 4.確保每次皮下注射的注射位點(diǎn)間隔至少5cm。 5.禁止在有壓痛、瘀傷、紅腫或硬結(jié)的皮膚區(qū)域注射。 6.如有遺漏劑量，應(yīng)盡快補(bǔ)充注射。此后，患者可以在常規(guī)的用藥日繼續(xù)用藥。如果已經(jīng)到了下一次給藥的時(shí)間，則按計(jì)劃給藥。 預(yù)充式自動(dòng)注射器 請(qǐng)按照以下關(guān)于如何使用預(yù)充式自動(dòng)注射器的說明正確使用。如不遵循使用說明，則可能會(huì)影響預(yù)充式自動(dòng)注射器的正常功能。此外，您還應(yīng)該接受有關(guān)如何使 用預(yù)充式自動(dòng)注射器的培訓(xùn)。 本品預(yù)充式自動(dòng)注射器僅供皮下注射用。 2℃至8℃冷藏。 置于原包裝內(nèi)避光保存。 置于兒童不易觸及的地方。 禁止冷凍。 請(qǐng)勿搖晃。 避免暴露于高溫。 本品從紙盒中取出后須在8小時(shí)內(nèi)使用。如果未在8小時(shí)內(nèi)使用，則丟棄。 預(yù)充式自動(dòng)注射器僅供一次性使用，使用后應(yīng)丟棄。 請(qǐng)勿與他人共用您的預(yù)充式自動(dòng)注射器。 請(qǐng)勿搖晃預(yù)充式自動(dòng)注射器。 如果預(yù)充式自動(dòng)注射器掉落在硬表面上，請(qǐng)勿使用。 如果預(yù)充式自動(dòng)注射器有損壞跡象，請(qǐng)勿使用。 注射前，請(qǐng)勿取下針帽。 準(zhǔn)備 1.準(zhǔn)備好您需要的物品 找到舒適、光線充足且清潔的表面。確保您能夠觸及： 預(yù)充式自動(dòng)注射器 酒精棉片(不包含) 紗布或棉球(不包含) 如果您沒有上述用品，請(qǐng)勿進(jìn)行注射。 2.取出預(yù)充式自動(dòng)注射器 確保安全封條沒有破損 從托盤中取出預(yù)充式自動(dòng)注射器 將紙盒從冰箱中取出。檢查安全封條是否有破損。 從紙盒中取出托盤。 剝下托盤的保護(hù)膜。 捏住預(yù)充式自動(dòng)注射器的中間位置，小心地將其從托盤中取出。 將預(yù)充式自動(dòng)注射器放在干凈平坦的臺(tái)面上，室溫放置，避免陽光直射并置 于兒童不能觸及的地方。 如果紙盒上的安全封條破損，請(qǐng)勿使用此預(yù)充式自動(dòng)注射器。請(qǐng)勿在此步驟取下針帽。 3.使用前檢查并等待30分鐘 檢查預(yù)充式自動(dòng)注射器標(biāo)簽上的失效日期。 通過檢查窗口查看注射液是否澄清(無渾濁或顆粒),以及顏色是否為無色至淺黃色至淺棕色。 看到一個(gè)或多個(gè)氣泡是正常情況。 使用前請(qǐng)等待30分鐘(但不得超過8小時(shí))。 如果已過有效期，請(qǐng)勿使用。 請(qǐng)勿在微波爐、熱水中或陽光直射下加熱預(yù)充式自動(dòng)注射器。 如果溶液看起來渾濁、變色或有顆粒，請(qǐng)勿注射。 如果預(yù)充式自動(dòng)注射器從紙盒中取出超過8小時(shí)，請(qǐng)勿使用。 請(qǐng)勿在此步驟期間取下針帽。 4.選擇注射部位 您可自行在大腿或 腹部進(jìn)行注射 另外，可由另一個(gè)人在 您上臂進(jìn)行注射 您可以在大腿或腹部注射本品。 如果由其他人幫助注射，也可以選擇上臂作為注射部位。 如果您需要超過一次注射才能完成全部劑量的注射，每個(gè)注射位點(diǎn)之間需間隔至少5cm。 請(qǐng)勿在瘀傷、壓痛、紅腫或硬結(jié)的皮膚區(qū)域注射。 請(qǐng)勿在臍周(肚臍)5cm以內(nèi)注射。 5.清潔注射部位 用肥皂和水清洗雙手。 用酒精棉片擦拭皮膚并風(fēng)干，從而清潔注射部位。請(qǐng)勿再觸碰注射部位，直到注射完成。 注射 6.取下透明針帽 從預(yù)充式自動(dòng)注射器上取下透明針帽，方法是將其直接拔出。 如果您看到針頭尖端掛有液滴，請(qǐng)不要擔(dān)心。這是正常現(xiàn)象。 確保在取下針頭后5分鐘內(nèi)完成注射。 請(qǐng)勿用手指觸摸黃色針套。這可能會(huì)使預(yù)充式自動(dòng)注射器過早啟動(dòng)，進(jìn)而可能導(dǎo)致針刺傷。 取下針帽后，請(qǐng)勿將其放回預(yù)充式自動(dòng)注射器上，因?yàn)檫@可能會(huì)意外啟動(dòng)注射。 - 7.開始注射 向下按壓 第一聲 90° 握住預(yù)充式自動(dòng)注射器，使其檢查窗口面向您，以便您可以看到它，并使黃色的針套朝下。 如圖所示，將預(yù)充式自動(dòng)注射器保持垂直于注射部位，黃色針套平放在皮膚表面。 開始注射前，請(qǐng)將預(yù)充式自動(dòng)注射器一直下推，使其壓在皮膚上。黃色針套將滑入預(yù)充式自動(dòng)注射器中。 您應(yīng)該聽到第一聲“咔嗒聲”,此時(shí)開始注射。 黃色指示器將在您接受劑量時(shí)在檢查窗口中向下移動(dòng)。 在這一階段，請(qǐng)勿將預(yù)充式自動(dòng)注射器從皮膚上取下，因?yàn)檫@可能意味著您未能注射足量的藥物。一次注射可能需要15秒才能完成。 如果黃色針套沒有按照說明向上滑動(dòng)，請(qǐng)勿使用此預(yù)充式自動(dòng)注射器。將其丟棄(參見步驟9),然后用新的預(yù)充式自動(dòng)注射器重新開始注射。 8.握住預(yù)充式自動(dòng)注射器，完成注射 繼續(xù)按住預(yù)充式自動(dòng)注射器直至您聽到第二聲“咔嗒聲”,膠塞和黃色指示器停止移動(dòng)，充滿檢查窗口。 繼續(xù)按住預(yù)充式自動(dòng)注射器，直至數(shù)到5。然后將預(yù)充式自動(dòng)注射器從皮膚上拿開。 如果您沒有聽到第二聲“咔嗒聲”: -檢查檢查窗口是否充滿黃色指示器。 -如果您不確定，則再按住預(yù)充式自動(dòng)注射器15秒，以確保注射完成。在您確保注射完成前，請(qǐng)勿抬起預(yù)充式自動(dòng)注射器。 注射部位可能會(huì)出現(xiàn)小血滴。這是正?，F(xiàn)象。如有必要，用棉球或紗布?jí)鹤≡搮^(qū)域片刻。 請(qǐng)勿摩擦注射部位。 處置 9.使用過的預(yù)充式自動(dòng)注射器的處置方法 請(qǐng)遵照當(dāng)?shù)匾筇幹檬褂眠^的預(yù)充式自動(dòng)注射器和針帽。如有必要，請(qǐng)咨詢醫(yī)生或藥劑師的意見。 將使用過的預(yù)充式自動(dòng)注射器和針帽置于兒童不能觸及的地方。 預(yù)充式安全注射器 請(qǐng)按照以下關(guān)于如何使用預(yù)充式安全注射器的說明正確使用預(yù)充式安全注射器。如不遵循使用說明，則可能會(huì)影響預(yù)充式安全注射器的正常功能。此外，您還應(yīng)該接受有關(guān)如何使用預(yù)充式安全注射器的培訓(xùn)。 本品預(yù)充式安全注射器僅供皮下注射用。 2℃至8℃冷藏。 置于原包裝內(nèi)避光保存。 置于兒童不易觸及的地方。 禁止冷凍。 請(qǐng)勿搖晃。 避免暴露于高溫。 本品從紙盒中取出后須在8小時(shí)內(nèi)使用。如果未在8小時(shí)內(nèi)使用，則丟棄。 預(yù)充式安全注射器僅供一次性使用，使用后應(yīng)丟棄。 請(qǐng)勿與他人共用您的預(yù)充式安全注射器。 請(qǐng)勿搖晃預(yù)充式安全注射器。 如果預(yù)充式安全注射器掉落在硬表面上，請(qǐng)勿使用。如果預(yù)充式安全注射器有損壞跡象，請(qǐng)勿使用。 注射前，請(qǐng)勿取下針帽。 預(yù)充式安全注射器的相關(guān)知識(shí) 使用前 白色柱塞 白色手指握柄 膠塞 檢查窗口 (內(nèi)含藥物) 自動(dòng)針套 針 帽 (內(nèi)部有針頭) 使用后 使用后，自動(dòng)針套被啟動(dòng)并向上拉起(縮回)針頭。 準(zhǔn)備 1.準(zhǔn)備好您需要的物品 找到舒適、光線充足且清潔的表面。確保您能夠觸及： 預(yù)充式安全注射器 酒精棉片(不包含) 紗布或棉球(不包含) 如果您沒有上述用品，請(qǐng)勿進(jìn)行注射。 2.取出預(yù)充式安全注射器 安全封條 將紙盒從冰箱中取出。檢查安全封條是否有破損。 從紙盒中取出托盤。 剝下托盤的保護(hù)膜。 捏住預(yù)充式安全注射器的中間位置，小心地將其從托盤中取出。 將預(yù)充式安全注射器放在干凈平坦的臺(tái)面上，室溫放置，避免陽光直射并置于兒童不能觸及的地方。 如果紙盒上的安全封條破損，請(qǐng)勿使用此預(yù)充式安全注射器。 請(qǐng)勿在此步驟取下針帽。 3.使用前檢查并等待30分鐘。 檢查失效日期 有效期至：年-月 等待30分鐘 檢查預(yù)充式安全注射器標(biāo)簽上的失效日期。 通過檢查窗口查看注射液是否澄清(無渾濁或顆粒),以及顏色是否為無色至淺黃色至淺棕色。 看到一個(gè)或多個(gè)氣泡是正常情況。 使用前請(qǐng)等待30分鐘(但不得超過8小時(shí))。 如果已過有效期，請(qǐng)勿使用。 請(qǐng)勿在微波爐、熱水中或陽光直射下加熱預(yù)充式安全注射器。 如果溶液看起來渾濁、變色或有顆粒，請(qǐng)勿注射。 如果預(yù)充式安全注射器從紙盒中取出超過8小時(shí)，請(qǐng)勿使用。 請(qǐng)勿在此步驟期間取下針帽。 4.選擇注射部位 您可自行在大腿或 腹部進(jìn)行注射 另外，可由另一個(gè)人在您上臂進(jìn)行注射 您可以在大腿或腹部注射本品。 如果由其他人幫助注射，也可以選擇上臂作為注射部位。 如果您需要超過一次注射才能完成全部劑量的注射，每個(gè)注射位點(diǎn)之間需間隔至少5cm。 請(qǐng)勿在瘀傷、壓痛、紅腫或硬結(jié)的皮膚區(qū)域注射。 請(qǐng)勿在臍周(肚臍)5cm以內(nèi)注射。 5.清潔注射部位 用肥皂和水清洗雙手。 用酒精棉片擦拭皮膚并風(fēng)干，從而清潔注射部位。請(qǐng)勿再觸碰注射部位，直到注射完成。 注射 6.取下針帽 取下針帽 用力將針帽直接從預(yù)充式安全注射器上拔下，伸手遠(yuǎn)離針頭端(如圖所示)。您可能需要非常用力才能將針帽取下。 如果您看到針頭尖端掛有液滴，請(qǐng)不要擔(dān)心。這是正?，F(xiàn)象。 確保在取下針頭后5分鐘內(nèi)完成注射。 請(qǐng)勿讓針頭觸碰任何表面。 請(qǐng)勿觸碰針頭。 在這一階段請(qǐng)勿觸摸柱塞，因?yàn)槟赡軙?huì)意外地將液體推出，由此將無法獲得全部劑量。 請(qǐng)勿排出預(yù)充式安全注射器中的任何氣泡。 請(qǐng)勿將針帽放回預(yù)充式安全注射器上。這可能導(dǎo)致針刺傷。 7.開始注射 緩慢向下推 用另一只手捏起注射部位周圍的皮膚。在注射過程中持續(xù)捏住皮膚。將整個(gè)針頭以45度角插入捏緊的皮膚，如圖所示。 如圖所示，將拇指移到柱塞上，然后將手指放在白色的手指握柄上。緩慢下推柱塞，以注射全部劑量。 8.完成注射 確保柱塞一直下推，直到膠塞到達(dá)預(yù)充式安全注射器底部，全部溶液均注入皮膚。 緩慢抬起大拇指。使柱塞上升，針頭縮回(上升)到預(yù)充式安全注射器內(nèi)。 注射完成后，放開捏起的皮膚。 注射部位可能會(huì)出現(xiàn)小血滴。這是正?，F(xiàn)象。如有必要，用棉球或紗布?jí)鹤≡搮^(qū)域片刻。 請(qǐng)勿將針帽放回預(yù)充式安全注射器上。 請(qǐng)勿摩擦注射部位。 處置 9.使用過的預(yù)充式安全注射器的處置方法 請(qǐng)遵照當(dāng)?shù)匾筇幹檬褂眠^的預(yù)充式安全注射器和針帽。如有必要，請(qǐng)咨詢醫(yī)生或藥劑師的意見。 將使用過的預(yù)充式安全注射器和針